El cáncer cerebral, aunque es considerado de poca incidencia en México al ubicarse en el lugar número 18 con poco más de 3 mil casos anuales, tiene una sorprendente tasa de defunción de 80%¹.
Existen diferentes tipos de cáncer cerebral, el más común son los meningiomas, seguido del de glándula pituitaria y en tercer lugar se encuentran los glioblastomas, este último considerado de los más letales. ²
Dado que el glioblastoma, un cáncer cerebral muy agresivo y letal, es resistente a las terapias convencionales, los investigadores buscan características de las células de glioblastoma que puedan apuntar a objetivos farmacológicos prometedores.
Una de estas características es la dependencia de las células de lo que se denomina “síntesis de lípidos de novo” – o conversión de carbohidratos en grasas – para satisfacer sus necesidades energéticas.
Una nueva investigación dirigida por científicos de Massachusetts General Hospital (Mass General) revela que un fármaco que inhibe la enzima estearoil CoA desaturasa 1 (ECD) interfiere en este proceso, y cuando se administra a ratones con glioblastoma, el fármaco retrasa el crecimiento tumoral y aumenta la sensibilidad de las células del glioblastoma a las terapias contra el cáncer. Los resultados, publicados en Science Translational Medicine, podrían dar lugar a nuevas opciones terapéuticas para los pacientes.
Durante un paso de la síntesis lipídica de novo, la ECD convierte los ácidos grasos saturados en ácidos grasos monoinsaturados. Anteriormente, Christian Badr, PhD, ayudante de Neurociencia en Mass General y profesor adjunto de Neurología en la Facultad de Medicina de Harvard, y sus colegas demostraron que las células de glioblastoma dependen de la activación de la ECD y de la disponibilidad de ácidos grasos monoinsaturados.
En esta nueva investigación, el equipo probó el potencial antiglioblastoma de un inhibidor de la ECD, el YTX-7739, que puede atravesar la barrera hematoencefálica y está siendo evaluado como fármaco oral en ensayos clínicos de fase I para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson.
Los investigadores descubrieron que el YTX-7739 era tóxico para las células madre de glioblastoma derivadas de pacientes. Al bloquear la ECD, las células acumulaban demasiados ácidos grasos saturados, un proceso denominado lipotoxicidad. Además, cuando se administraba a ratones con tumores, el YTX-7739 inhibía los procesos implicados en el metabolismo de los ácidos grasos en las células de glioblastoma y aumentaba la sensibilidad de las células a la quimioterapia convencional del glioblastoma.
Al examinar los mecanismos detallados que subyacen a los efectos del YTX-7739 en las células, los científicos descubrieron que la vía de señalización MEK/ERK hace que las células de glioblastoma sean especialmente vulnerables al YTX-7739, mientras que la vía de señalización AMPK actúa para proteger a las células de glioblastoma y puede hacerlas resistentes a la pérdida de síntesis de lípidos de novo que se produce cuando está presente el YTX-7739.
«Basándonos en nuestros resultados, proponemos que las actividades MEK/ERK y AMPK, que pueden detectarse en biopsias tumorales, podrían ser biomarcadores predictivos para guiar la selección y estratificación de pacientes», afirma Badr.
En otras palabras, los pacientes cuyos tumores tienen una actividad MEK/ERK robusta probablemente se beneficiarían de terapias como YTX-7739, mientras que aquellos con alta actividad AMPK probablemente no. «Nuestros hallazgos también deberían ayudar a adaptar los paradigmas de tratamiento para maximizar la eficacia terapéutica.
Por ejemplo, algunos fármacos de uso muy extendido, como el antiinflamatorio salicilato o el antidiabético metformina, son activadores potentes de la AMPK y podrían ir en detrimento de la eficacia del YTX-7739 o de otras terapias dirigidas a la síntesis de lípidos de novo», afirma Badr.
¹ The Global Cancer Observatory
² Universidad Nacional Autónoma de México
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Acerca de Massachusetts General Hospital
Massachusetts General Hospital, fundado en 1811, es el hospital docente original y más grande de la Escuela de Medicina de Harvard. El Instituto de Investigación de Mass General lleva a cabo el mayor programa de investigación hospitalaria de la nación, con operaciones de investigación anuales de más de 1 billón de dólares y comprende más de 9.500 investigadores que trabajan en más de 30 institutos, centros y departamentos. En agosto de 2020, Mass General fue nombrado #6 en la lista de «Los mejores hospitales de Estados Unidos» del U.S. News & World.
